Osebni arhiv

Za hitre novice, aktualne teme in zanimive vsebine izberite Vestnik za svoj prednostni vir na Googlu.

Nastavi

Duško Lainšček že dobro desetletje dela kot raziskovalec na Kemijskem inštitutu Slovenije. Deluje na področju urejanja genoma in sintezne biologije sesalskih celic z možnim poudarkom na potencialni translaciji izsledkov na področje zdravljenje ljudi. Zadnjih nekaj let je bil aktivno vpet v raziskovanje primerne genske terapije za sindrom CTNNB1, ki bi pomagala dečku Urbanu s tem sindromom. V intervjuju nam je opisal, kako poteka njegovo delo, kateri so največji revolucionarni dosežki zadnjih let in kakšni so obeti za zdravljenje zdaj še neozdravljivih bolezni.

Ste Sobočan, ki je po študiju ostal v Ljubljani. Kdaj ste začutili željo po raziskovanju in tem, da postanete znanstvenik?

»Sam sebi še vedno raje pravim raziskovalec. Znanstveniki so zame tisti, ki imajo za sabo res dolgo poklicno pot in so malo pred upokojitvijo (smeh). Že v otroštvu sem vedel, da želim študirati veterino, zato po maturi na Gimnaziji Murska Sobota nisem preveč razmišljal, kam se bom vpisal. Nato sem v prvih treh letnikih študija ugotovil, da me bolj zanimajo temeljni predmeti, kot so fiziologija, mikrobiologija, imunologija. Rekel sem si, počakaj, da začneš delati z živalmi in boš potem videl. V zadnjih letnikih sem nato ugotovil, da je interes za bazične stvari ostal in da je raziskovanje tisto, kar me zanima.

Jure Kljajić

Ponudila se mi je priložnost, da se zaposlim na Kemijskem inštitutu in po 15 letih sem še vedno tu. Naj dodam, da sem študij veterine dokončal, nato pa vpisal doktorski študij biomedicine smer biokemija in molekularna biologija na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani in doktorsko disertacijo leta 2017 tudi uspešno zagovarjal.«

Kako ste se na začetku znašli v raziskovalnem delu?

»Bilo mi je zelo težko, ker je raziskovalno delo popolnoma drugačno od tega, kar sem se učil in kar sem poznal. Poznal sem osnove, ampak odsek za sintezno biologijo in imunologijo, na katerem delam pod vodstvom prof. dr. Romana Jerala, je druga panoga in drug vidik raziskovanja. Ukvarjamo se s tem, kako uporabiti denimo domene celic in izdelati bodisi zdravila bodisi nove načine terapije genskih ali rakavih bolezni. Moram priznati, da sem s pregledom številnih študij in literature hitro 'padel noter' in sedaj se tu odlično počutim.«

Kako bi laikom na čim bolj razumljiv način opisali svoje delo?

»Moj osnovni fokus je urejanje genoma z metodo CRISPR-Cas9. Pri nas je zanjo vpeljan izraz genske škarje. Če pojasnim, gre za molekularni mehanizem, ki ima sposobnost, da DNK, nekaj, kar nas gradi, reže. Mi raziskovalci lahko potem ta rez DNK izkoristimo za popravilo posameznih mutacij, odgovornih za nastanek rakavih obolenj oziroma genskih bolezni.

Osebni arhiv

Sodelujem tudi pri različnih raziskavah krvnega raka prek proizvodnje oziroma raziskovanja novih CAR-T celičnih terapij. Pri tem se vzamejo celice pacienta, ki je zbolel za B-celičnim limfomom ali levkemijo, in se v laboratoriju spremenijo, da so bolj uspešne pri ubijanju teh tipov rakov. Zadnjih pet let pa sem močno vpet v delo fundacije CTNNB1, ki jo je ustanovila mama dečka Urbana, ki mu je bil diagnosticiran istoimenski sindrom. Odločila se je, da ne bo sprejela ne kot odgovor, in se lotila razvoja potencialne terapije oziroma zdravila. Uspelo nam je, proizvedli smo jo. Sedaj je že drug pacient zdravljen s tem pristopom, pri nas pa poteka prva tovrstna klinična študija.«

Na kakšen način se lotite razvoja nečesa novega in kako dolgo traja, da to razvijete?

»Odvisno, za kakšno zadevo gre. Na začetku je vsaka stvar zelo zanimiva, se je pa treba vprašati, ali je rešljiva. Najprej moramo razumeti problem, potem sledi študij literature, 'brainstorming', potem pa z znanjem, ki ga imamo, izoblikujemo možne rešitve. Ko si pripravimo raziskovalni načrt, gremo v laboratorij in delamo poskuse v celičnih linijah. Potem greš stopnjo višje in greš na celice, ki so izolirane iz ljudi, živali. Ko pridobimo vsa dovoljenja, se preseliš na ustrezen živalski model, ki pokaže učinkovitost in varnost terapije.«

Shutterstock

Pri razvoju genske terapije za Urbana je šlo za nekaj popolnoma novega.

»Res je, to je prva tovrstna terapija na svetu, posnema pa druge obstoječe terapije za zdravljenje različnih genskih bolezni. Zolgensma je zdravilo za zdravljenje spinalne mišične atrofije in mi smo pri razvoju potencialne terapije vzeli načelo in dizajn zdravila pri njem, ker je že odobreno. Porabili smo enak virusni vektor, le gensko zaporedje smo prestrukturirali na gen, ki kodira protein, ki pri sindromu CTTNB1 v telesu manjka.«

Ko vam je uspelo nekaj tako velikega in prodornega, so vas verjetno navdali lepi občutki, saj veste, da boste s tem nekomu pomagali?

»Občutek je zelo lep. Sam vedno pravim, da je pot raziskovalca izredno težka in da to ni le služba, ampak način življenja. Hvaležen sem družini, da me razume, ker poklic zahteva veliko odrekanja. Vedno pridejo tudi obdobja, ko se vprašaš, ali zaradi odsotnosti od družine ne bi bilo bolje iti v drugo službo, ampak takšni trenutki potrdijo, zakaj sem se odločil opravljati to delo. Ko je Urban konec lanskega decembra prejel terapijo, smo od sreče in veselja jokali, po drugi strani pa je bil prisoten tudi strah.

Osebni arhiv

Kakor koli se to sliši smešno, ko delaš raziskavo, je glavni cilj, da pripraviš članek, da je ta objavljen, si citiran, na njegovi podlagi dobiš kakšen projekt, da lahko delaš naprej. Pri tem pa je bilo to, kar smo naredili, aplicirano v človeka. Ko smo pokazali, da deluje, da je varno, ko smo dobili vsa ustrezna dovoljenja, je še vedno prisotna negotovost. Eno je pokazati učinkovitost na živalskih modelih, pri človeku pa se lahko zadeva obrne drugače. Strah je vedno prisoten, še vedno je, kljub temu da je minilo že pol leta. Rezultati so izjemno pozitivni, za zdaj ni bilo opaziti hujših stranskih učinkov in se lahko sklepa, da je zadeva varna, ampak govorimo o obdobju opazovanja vsaj petih let.«

Ali za preizkuse uporabljate miši?

»Da, miši so še vedno številka ena model bolezni v večini laboratorijev, ki jih uporabljamo. Z njimi je razmeroma lahko delati, hitro se parijo in z novimi metodami lahko zelo hitro naredimo bolezenske modele, ki posnemajo simptome različnih človeških in živalskih bolezni.«

Prej ste omenili, da je treba najprej ugotoviti, ali je neki problem rešljiv. Pogosto ni?

»V večini primerov zasnova, načrt, raziskovalna pot ne delujejo. Vendar se pri tem pokaže lastnost dobrega raziskovalca, da ko pride do vrat oziroma blokad, poskuša najti neko okno, skozi katero lahko spleza. Vedno pravim, da lahko naravo 'prineseš okoli' le do neke mere. Nekateri procesi v celicah so ustaljeni in ne moremo čez njihove regulacije. Zato včasih česa ne moreš storiti. Ko se pride do te točke, si moraš znati reči, to je to. Na primer ko pri preizkusih na živalskih modelih vidiš, da terapija ni varna, jo moraš absolutno ustaviti.«

UKC Ljubljana

V današnjem času so velik izziv rakave bolezni in nekega univerzalnega učinkovitega zdravila še ni. Mislite, da se bo kdaj našla terapija, zdravilo, ki bo lahko zdravilo več vrst rakov?

»Mislim, da univerzalnega zdravila za vse vrste raka, ne glede na to, ali gre za krvnega raka, čvrsti tumor, rak, ki je pogojen z gensko mutacijo ..., ne bo oziroma še nekaj časa ne bo, kajti rak je lahko zelo heterogena bolezen, na razvoj vpliva veliko dejavnikov. 

Obstajajo pa že sedaj neka zdravila, ki se jih lahko uporablja univerzalno za nekatere vrste raka, ker imajo enak molekularni mehanizem. Eno zdravilo se lahko uporablja za zdravljenje različnih vrst raka, da pa bi imeli eno čudežno zdravilo, s katerim bi lahko zdravili levkemijo, raka prostate, dojke, to pa mislim, da ne. Zelo bom vesel, če se bo kdaj našlo, ampak glede na dosedanja dognanja in naravo bolezni ne bi rekel. Na bolezen namreč ne vpliva le genetika, tudi življenjski slog, mutacije. Rak je zelo heterogena bolezen. Če imaš gensko pogojeno rakavo mutacijo, ni nujno, da bo vodilna, mora biti še kaj zraven, da se lahko bolezen razvije.«

Bi lahko še kakšno drugo bolezen glede na te lastnosti primerjali z rakom?

»Enako velja za nekatere presnovne bolezni, na primer sladkorno bolezen, kardiovaskularne bolezni. So na vrhu pojavnosti pri ljudeh, ampak če imaš mutacijo na LDL-receptorju, še ni nujno, da boš razvil arterosklerozo. Mora biti prisoten še kak omejujoči dejavnik, kot sta slab način prehrane, življenjski slog in podobno.

So pa tudi bolezni, ki se žal pojavijo ne glede na to, ali zdravo živiš. Če je dominantna mutacija izražena, se bo bolezen pojavila, zato pa se tudi raziskuje.«

Jure Kljajić

Katere revolucionarne premike na vašem področju znanosti bi posebej omenili iz obdobja zadnjih let?

»V zadnjih desetih letih je prišlo do več revolucionarnih prebojev. Genske škarje, ki sem jih že omenil, so bile takšno odkritje, ki je že in še bo spremenilo svet. Omogoča namreč razvoj personalizirane terapije. Pacientu lahko preverimo genom, sekvenco in vidimo posamezne rakave mutacije, etiologijo genske bolezni. Če poenostavim, lahko pripravimo zdravilo prav za to, kar pacient nosi.

Proti koncu lanskega leta je bil v Ameriki objavljen članek o tem, da so strokovnjaki ozdravili osemmesečnega otroka ravno na ta način. Samo zanj je šlo zdravilo skozi vse faze preizkušanja. Otrok bi v nekaj mesecih umrl, zdravilo pa mu je podaljšalo življenje.

Z genskimi škarjami se je za bolezni, za katere smo mislili, da so neozdravljive, pojavilo novo upanje. Še vedno pa je treba veliko raziskovati, sploh o dostavi terapije v človeški organizem.«

V Sloveniji v zadnjih letih spremljamo veliko zgodb ljudi, predvsem otrok z redkimi boleznimi. Je teh več ali pa so postale bolj poznane?

»Dejstvo je, da je teh otrok čedalje več, ampak mislim, da ne zato, ker jih je res več, ampak ker je diagnostika močno napredovala. Imamo možnost, da diagnosticiramo stvari, ki jih prej nismo mogli. Prej se je govorilo o otrocih s posebnimi potrebami, s cerebralno paralizo in podobno, sedaj pa vemo, da je za to diagnozo skritih več bolezni. Ker je več odkritega, več raziskav, potencialnih terapij, se bolezni postavijo v ospredje.

Jure Kljajić

V Sloveniji je tega čedalje več, ker so terapije izredno drage, zavarovalnice ne morejo kriti vsega in se aktivira prebivalstvo, da se zbirajo finančna sredstva, da lahko otroci prejmejo terapijo in se jim ponudi potencialno boljše življenje.«

Pozitivne zgodbe verjetno vplivajo na zaupanje ljudi v znanost, zdravila. Pri nas sta kar močno izoblikovana dva pola.

»Vedno pravim, da moja naloga ni, da ljudi prepričujem, ker ima vsak posameznik pravico, da izoblikuje svoje mnenje. Dejstvo pa je, da je v Sloveniji občasno vidno pomanjkanje zaupanja v znanost, napredek, dosežke na področju medicine. Vedno se izoblikujejo skupine, ki nasprotujejo vsem dognanjem stroke. Sam sem raziskovalec in verjamem dokazom. Ljudje pa pač nismo isti, zato imate tudi mediji pomembno vlogo pri obveščanju in ozaveščanju o napredku. Mislim, da stvari gredo v pravo smer, ampak ni pa še rožnato.

Tudi raziskovalci moramo javno govoriti o napredku, pomanjkljivosti, etiki. Da se javnosti predstavi, kar se dela, saj delamo z javnim denarjem in do širše družbe je treba imeti odgovornost.«

Jure Kljajić

Ste v letih delovanja tudi v tujini spoznavali tamkajšnje raziskovanje? Kaj vas je najbolj navdušilo?

»Da, obiskovanje tujine je nekaj nujnega. Žal. Da vidiš, kako drugod delajo, da se naučiš nove stvari. Pred desetimi leti sem bil v Osaki na Japonskem, nekajkrat v Ameriki, pred kratkim v Pragi ... Moram priznati, da imamo pri nas v primerjavi z evropskimi institucijami zelo enako pokritost, ker nas veže podobna zakonodaja.«

Raziskovalno delo zahteva tudi veliko sodelovanja. Kako je pri vas s timskim delom?

»Na našem odseku nas deluje okoli 40, 50. Razdeljeni smo na manjše raziskovalne skupine, jaz nadziram raziskovalno skupino urejanja genoma, genske terapije in zaradi znanja veterine še laboratorij za in vivo poskuse. Brez timskega dela ni možno delati, ker so teme, s katerimi se ukvarjamo, kompleksne.

Ob Kemijskem inštitutu se postavlja Center za tehnologije genskih in celičnih terapij, saj si želimo, da bi to, kar smo raziskovali, prenesli v prakso. Povezali smo se z UKC Ljubljana in ta center bo omogočil, da se bodo produkti razvili in dodelali po načelih evropske in slovenske zakonodaje čistosti in ustreznosti produkcije v skladu s smernicami GMP (dobra proizvodna praksa).«

Vanesa Jaušovec

Vodite tudi študente in mlade raziskovalce. Kaj se jim trudite dati kot mentor?

»Upam, da sem dober mentor. Vedno skušam imeti z njimi dober odnos in tudi od njih pričakujem, da mi povedo, če jih kaj moti. Trudim se zgraditi prijateljski odnos z zaupanjem, a hierarhija je vseeno prisotna. Sicer pa vedno ciljam na to, da predam znanje, kolikor se da, vesel sem tudi, ko študenti prekašajo mentorja. Pridni so in ideje kar švigajo od njih. Spremljam njihov napredek in vidim, da se razvijajo v dobre raziskovalce.«

Kako pa se motivirate, ko vam kakšna raziskava ne gre tako, kot bi želeli?

»Študentom vedno povem, da je dobrodošlo, če gredo na kakšno konferenco, pogledajo podkast, preberejo članek, ki ga je pripravila kakšna organizacija ali starš otroka. Šele potem vidiš, za kaj delaš. V ozadju je vedno potencialna oseba, pacient, ki mu lahko pomagaš, če je seveda to možno.«

Leo Caharija

Kam pa bi postavili slovenske znanstvenike v svetovnem merilu?
»V Sloveniji imamo vrhunske strokovnjake tako v bazičnem raziskovanju, medicini in se lahko brez težav primerjamo s tistimi iz Amerike, Japonske, Kitajske ... Težava pri nas je včasih preboj, ker smo majhni. Težje je stvari evalvirati v vsakdanjo prakso. V tujini so klinične študije normalne, sodelovanje med raziskovalci in kliniki je tesno. Pri nas v tem še malo zaostajamo, se pa dela veliko in so premiki vidni.«

Zaupajte nam ob koncu še, na kateri raziskovalni uspeh ste še posebej ponosni, na tega, povezanega z Urbanom, ali imate vse enako radi? Ste si zastavili kakšen načrt, željo za prihodnost na delovnem področju?

»Vse imam enako rad, ker se mi zdi, da ima to, kar delam, potencial. Je pa zgodba o Urbanu češnjica na torti, res pomemben mejnik v moji karieri. Ne smem pa pozabiti niti na druge uspehe, ki morda niso bili tako javno prepoznani, ampak prav tako pomembni.

Moja želja pa je, da se klinična študija, ki se izvaja, konča brez zapletov in da se izkaže, da je terapija učinkovita. Prav tako pa sem motiviran za delo naprej, želim, da moji študenti doktorirajo in da bo v Sloveniji še naprej pozitivno naravnano vzdušje, kar se tiče financiranja znanosti.«